Nuus

MINI OORSIG

Die buitepos teen kanker: universele merkers slegs vir kanker

Chengchen Qian1, Xiaolong Zou2, Wei Li1,3, Yinshan Li4, Wenqiang Yu5

1Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd, Sjanghai 200233, China;2 Departement van Algemene Chirurgie, die Eerste Geaffilieerde Hospitaal van Harbin Mediese Universiteit, Harbin 150001, China;3Shandong Epiprobe Medical Laboratory Co., Ltd, Heze 274108, China;4 Mensehospitaal van die outonome streek Ningxia Hui, Ningxia Mediese Universiteit, Yinchuan 750002, China;5Sjanghai Openbare Gesondheid Kliniese Sentrum en Departement Algemene Chirurgie, Huashan Hospitaal en Kanker Metastase Instituut en Laboratorium vir RNA Epigenetika, Instituut vir Biomediese Wetenskappe, Sjanghai Mediese Kollege, Fudan Universiteit, Sjanghai 200032, China

OPSOMMING

Kanker is die grootste oorsaak van sterftes wêreldwyd.Vroeë opsporing van kanker kan die mortaliteit van alle soorte kanker verlaag;effektiewe vroeë opsporing biomerkers ontbreek egter vir die meeste soorte kankers.DNA-metilering was nog altyd 'n groot teiken van belang omdat DNA-metilering gewoonlik voor ander waarneembare genetiese veranderinge plaasvind.Terwyl die algemene kenmerke van kanker ondersoek word deur 'n nuwe gidsposisioneringsvolgorde vir DNA-metilering te gebruik, het 'n reeks universele kankermerkers (UCOM's) na vore gekom as sterk kandidate vir effektiewe en akkurate vroeë opsporing van kanker.Terwyl die kliniese waarde van huidige kankerbiomerkers verminder word deur lae sensitiwiteit en/of lae spesifisiteit, verseker die unieke eienskappe van UCOM's klinies betekenisvolle resultate.Bekragtiging van die kliniese potensiaal van UCOM's in long-, servikale, endometriale en uroteelkanker ondersteun verder die toepassing van UCOM's in verskeie kankertipes en verskeie kliniese scenario's.Trouens, die toepassings van UCOM's word tans aktief ondersoek met verdere evaluering in die vroeë opsporing van kanker, hulpdiagnose, behandelingsdoeltreffendheid en herhalingsmonitering.Die molekulêre meganismes waardeur UCOM's kankers opspoor is die volgende belangrike onderwerpe wat ondersoek moet word.Die toepassing van UCOM's in werklike scenario's vereis ook implementering en verfyning.

SLEUTELWOORDE

Kanker opsporing;kanker sifting;DNA-metilering;kanker epigenetika;kanker biomerkers

Hoekom ons dringend nuwe nodig het biomerkers?

Nadat kanker meer as 'n eeu lank bestry is, is kanker steeds die dodelikste biologiese bedreiging vir die mensdom.Kanker bly 'n wêreldwye gesondheidsorg met 19,3 miljoen nuwe gevalle en byna 10 miljoen sterftes wat in 20201 geskat word. In 2020 is 'n geraamde 4,6 miljoen nuwe gevalle van kanker in China gediagnoseer, wat verantwoordelik is vir 23,7% van nuwe kankergevalle wêreldwyd volgens GLOBOCAN1.Verder is ongeveer 3 miljoen sterftes in China in 2020 aan kanker toegeskryf, wat 30% van wêreldwye kankerverwante sterftes was1.Hierdie statistieke het aangedui dat China eerste in die voorkoms en sterftesyfer van kanker is.Boonop is die 5-jaar-oorlewingsyfer van kanker 40,5%, wat 1,5 keer laer is as die 5-jaar-oorlewingsyfer in die Verenigde State2,3.Die relatief laer oorlewing en hoër sterftesyfers in China as in lande met hoër menslike ontwikkelingsindekse dui daarop dat 'n doeltreffende en kostedoeltreffende kankervoorkoming- en -toesigstelsel dringend nodig is.Vroeë opsporing van kanker is een van die mees kritieke elemente in 'n gesondheidsorgstelsel.Vroeë opsporing van kanker kan die prognose en oorlewing in 'n vroeë stadium in byna alle kankertipes verbeter4.Suksesvolle siftingstrategieë het gelei tot 'n beduidende afname in die voorkoms en sterftesyfers van servikale, bors-, kolorektale en prostaatkanker.

Om 'n vroeë opsporing van kanker te bereik, is egter nie 'n maklike taak nie.Die ondersoek van die biologie en prognose van vroeë kanker, die identifisering en validering van betroubare vroeë opsporing biomerkers, en die ontwikkeling van toeganklike en akkurate vroeë opsporing tegnologie was nog altyd die grootste struikelblokke in die proses4.Presiese opsporing van kanker kan goedaardige van kwaadaardige letsels onderskei, wat onnodige prosedures help vermy en verdere siektebestuur vergemaklik.Huidige vroeë opsporingstrategieë sluit in endoskoop-gebaseerde biopsies, mediese beelding, sitologie, immunotoetse en biomerkertoetse5-7.Omdat dit opdringerig en duur is, dra endoskoop-gebaseerde biopsie 'n inherent swaar las as 'n groot mediese prosedure wat op professionele personeel staatmaak.Soos sitologie, is beide siftingsmetodes afhanklik van mediese professionele persone en is dit gebaseer op persoonlike oordeel met 'n prestasie wat ver van ideaal is8.In teenstelling hiermee is immunotoetse hoogs onakkuraat, gegewe die hoë vals-positiewe koerse.Mediese beeldvorming, as 'n siftingstaktiek, vereis duur toerusting en gespesialiseerde tegnici.Daarom is mediese beeldvorming uiters beperk as gevolg van die lae toeganklikheid.Om al hierdie redes blyk biomerkers 'n beter opsie te wees vir die vroeë opsporing van kanker.

Korrespondensie aan: Yinshan Li en Wenqiang Yu

Email: liyinshan@nxrmyy.com and wenqiangyu@fudan.edu.cn

ORCID ID: https://orcid.org/0009-0005-3340-6802 en

https://orcid.org/0000-0001-9920-1133

Ontvang 22 Augustus 2023;aanvaar 12 Oktober 2023;

aanlyn gepubliseer 28 November 2023.

Beskikbaar by www.cancerbiomed.org

Erkenning-niekommersieel 4.0 internasionale lisensie

Biomerkers word tans gekategoriseer as proteïene, DNA-mutasiemerkers, epigenetiese merkers, chromosomale abnormaliteite, RNA-merkers wat direk van gewasse afgelei is, of tumorfragmente wat indirek van liggaamsvloeistowwe verkry word.Proteïenmerkers is die mees toegepaste biomerkers in kankersifting en diagnose.Proteïenbiomerkers, as siftingsbiomerkers, word beperk deur die neiging om deur goedaardige letsels beïnvloed te word, wat lei tot oordiagnose en oorbehandeling, soos gerapporteer is vir α-fetoproteïen en prostaatspesifieke antigeen (PSA)9,10.RNA-merkers sluit genetiese uitdrukkingspatrone en ander nie-koderende RNA-merkers in. 'n Kombinasie van genetiese uitdrukking RNA-merkers kan opgespoor word deur gebruik te maak van urinemonsters, waarvan die sensitiwiteit ver van bevredigend was (60%) vir primêre gewasse, en die opsporing daarvan kan beïnvloed word deur die maklike degradasie-aard van RNA in die normale omgewing11.Genetiese en epigenetiese merkers staar albei voor die probleem van voorkoms in gewasse en beperking tot kankertipes.

DNA-metilering is 'n sterk kandidaat as 'n vroeë opsporing biomerker sedert Feinberg die eerste keer in 198312 deur Feinberg aan kanker gekoppel is. DNA-metileringsafwykings word in alle stadiums van kanker waargeneem, so vroeg as die voorkankerstadium.Afwykende DNA-hipermetilering vind gewoonlik op CpG-eilande in geenpromotors plaas om tumoronderdrukkers teen te werk13,14.Studies het ook voorgestel dat abnormale DNA-hipermetilering betrokke is by die opregulering van ontwikkelingsreguleerders15.Die DNS-metileringsvallei, wat algemeen geassosieer word met ontwikkelingsreguleerders en hipermetileerde kankers, kan die geenuitdrukkingsmodus na 'n meer stabiele DNS-metileringsafhanklike modus oorskakel en die verbinding met gemetileerde histoon H3K27me3 en geassosieerde polikomproteïene verminder16,17.

Onder die groot aantal gepubliseerde DNA-metileringsmerkers het verskeie suksesvol in die mark gedebuteer;Die huidige gekommersialiseerde DNS-metileringsmerkers en diagnostiese panele het egter om verskeie redes nog nie die potensiaal van vroeë opsporing van kanker ten volle ontsluit18 nie.Alhoewel hulle meestal aanvaarbare prestasie toon deur databasisinligting te gebruik, presteer hierdie biomerkers gewoonlik minder ideaal in die werklike wêreld as gevolg van die feit dat werklike monsters dikwels meer kompleks is en nie so verteenwoordigend is as dié wat in die databasisse gekies is nie.Daar is getoon dat die volgende generasie-volgorde-gebaseerde multi-kanker metilering vroeë opsporing 'n skamele 16.8% en 40.4% sensitiwiteit het in fase I en II kankers, onderskeidelik19.Vroeë opsporingstoetse vereis groter stabiliteit en meer akkurate biomerkers.

Universele kankermerker (UCOM)-ontdekking met behulp van gidsposisionering-volgordebepaling (GPS)

Ten spyte van dekades se kankernavorsing, is bevredigende voorkoming en behandeling nie gerealiseer nie.Nuwe metodologieë is nodig om navorsers in staat te stel om kanker deeglik te evalueer.Oor die afgelope 23 jaar is 6 kankerkenmerke, soos die ontduiking van apoptose, weefselindringing en metastase, ens., uitgebrei tot 14 deur kenmerke soos nie-mutasie epigenetiese herprogrammering en polimorfiese mikrobiome in te sluit20,21.Soos meer besonderhede oor kanker onthul word, word meer perspektiewe in kankernavorsing ingestel.Kankernavorsing het geleidelik in 'n nuwe era in twee rigtings (gemeenskaplikheid en individualiteit) gekom.Met die ontwikkeling van presisie-onkologie in onlangse jare, leun die fokus van kankernavorsing na geïndividualiseerde geteikende terapie en die heterogeniteit van kanker22.Dus het onlangs geïdentifiseerde kankerbiomerkers hoofsaaklik op spesifieke kankertipes gefokus, soos PAX6 forservikale kanker23 en BMP3 vir kolorektale kanker24.Die werkverrigting van hierdie biomerkers spesifiek vir kankertipes wissel, maar dit is steeds nie moontlik vir vatbare individue om gelyktydig sifting vir alle kankers te ondergaan nie as gevolg van die beperking van biologiese monsterverkryging en die hoë koste.Dit sal ideaal wees as ons 'n enkele, robuuste biomerker kan identifiseer wat effektief is vir alle soorte kanker in 'n vroeë stadium.

Om so 'n ideale doelwit te bereik, moet 'n beter biomerker-kandidaat uit die lys van potensiële biomerkertipes gekies word.DNS-metileringsafwykings, onder alle genetiese en epigenetiese profiele, is bekend dat dit verband hou met kanker en is van die vroegste, indien nie eerste nie, kankerverwante abnormaliteite wat chronologies voorkom.Die ondersoek na DNS-metilering het vroeg begin, maar is belemmer deur die gebrek aan navorsingsmetodes.Onder 28 miljoen potensiële gemetileerde CpG-plekke in die genoom, moet 'n hanteerbare aantal opgespoor word en in lyn gebring word met die genoom om tumorgenese beter te verstaan.Heelgenoom-bisulfiet-volgordebepaling (WGBS), wat beskou word as die goue standaard van DNA-metileringsvolgordebepaling, kan slegs 50% van C's in kankerselle dek as gevolg van die aard van bisulfietbehandeling wat DNA-fragmente breek en die genoomkompleksiteit verlaag tydens die transformasie van Cs-na-Ts25.Ander metodes, soos 450 000 skyfies, dek net 1,6% van genoommetilering.Gebaseer op 450 000 data, het 'n DNA-metileringsopsporingspaneel 35.4% sensitiwiteit vir 6 tipes stadium I kankers26.Beperkings van kankertipes, swak werkverrigting en geraas wat deur opsporingsmetodes in die analitiese proses gegenereer word, het die grootste struikelblokke vir pan-kanker-opsporingspanele geword.

Om die epigenetiese patrone van selle tydens tumorgenese en metastase beter te ondersoek, het ons 'n unieke GPS ontwikkel vir genoomwye DNA-metileringsopsporing, wat tot 96% van CpG-terreine in 0,4 miljard leesstukke dek25.GPS is 'n bilaterale volgordebepalingmetode wat 'n 3'-end van DNA-fragment van nie-omskepbare metiel-sitosiene gebruik na bisulfietbehandeling wat die belyning van DNA-metileringsberekening van die 5'-kant deur paar-end-volgordebepaling lei (Figuur 1)25.Die metiel-sitosien-geleide string, wat as 'n sjabloonstring optree, help met hoë-GC-streekbelyning wat die mees verlate volgordebepalingsdata in tradisionele WGBS herstel.Die hoë dekkingskenmerk van GPS verskaf 'n enorme hoeveelheid DNA-metileringsinligting, wat ons in staat stel om kankermetileringsprofiele met 'n aansienlik hoër resolusie in voorheen onder-ondersoekte streke te ondersoek.

GPS voorsien ons van 'n kragtige hulpmiddel om die homogeniteit van kanker te ondersoek, wat kankernavorsing aansienlik kan vereenvoudig en moontlik 'n universele verklaring vir tumorgenese en metastase kan vind.Terwyl GPS-data van kankersellyne ontleed is, is 'n unieke verskynsel gereeld teëgekom.Daar was 'n aantal streke wat blykbaar abnormaal gehipermetileer was in verskeie soorte kankermonsters.Hierdie onverwagte bevinding is daarna bekragtig om as UCOM's te dien.Meer as 7 000 monsters van 17 soorte kanker in The Cancer Genome Atlas (TCGA) databasis is ontleed, waaronder ons die eerste UCOM, HIST1H4F, 'n histoonverwante geen wat in alle soorte kanker gehipermetileer is, geïdentifiseer het27.'n Reeks UCOM's is toe gevind en bekragtig in die TCGA-databasis, die Gene Expression Omnibus (GEO)-databasis en werklike kliniese monsters.Van nou af is HIST1H4F, PCDHGB7 en SIX6 gevind en bekragtig as UCOM's.Die onverwagte ontdekking van UCOM's bied 'n kragtige antwoord op die behoefte aan vroeë opsporing van kanker.UCOM's bied 'n oplossing vir enkelmerker-opsporing van veelvuldige kankers.

Kenmerke van UCOM's

Na bekragtiging is getoon dat UCOM's vier hoofkenmerke vertoon wat UCOM's in staat stel om die doeltreffendheid van huidige biomerkers te oortref (Figuur 2).

Uniek aan maligniteit

UCOM's is uniek aan kanker- of pre-kankeragtige letsels en word nie deur normale fisiologiese veranderinge beïnvloed nie.Sommige van die huidige kankerverwante merkers wat wyd toegepas is in vroeë opsporing en/of sifting het tot oordiagnose gelei.Verhoogde PSA-vlakke, 'n klinies geakkrediteerde siftingsinstrument, word ook opgespoor in goedaardige toestande, soos prostaathiperplasie en prostatitis10.Die oordiagnose en gevolglike oorbehandeling lei tot 'n verminderde lewenskwaliteit as gevolg van derm-, urinêre en seksuele komplikasies28.Ander proteïengebaseerde en algemeen gebruikte biomerkers in die kliniese omgewing, soos CA-125, het geen noemenswaardige voordele opgelewer terwyl hulle oordiagnose en oorbehandeling gehad het nie29.Die hoë spesifisiteit van UCOM's vir maligniteite vermy hierdie tekortkominge.Die UCOM, PCDHGB7, onderskei doeltreffend hoëgraadse plaveisel-intraepiteel-letsels (HSIL's) en servikale kanker van normale monsters en laegraad-plaveisel-intra-epiteelletsels (LSIL's), terwyl die meeste ander biomerkers slegs servikale kanker van normale monsters kan onderskei30.Alhoewel PCDHGB7 nie beduidende verskille tussen normale endometrium en endometriale hiperplasie opspoor nie, word beduidende verskille tussen normale endometrium en atipiese hiperplasie bespeur, en selfs groter verskille word opgespoor tussen normale endometrium en endometriale kanker (EC) gebaseer op PCDHGB731.UCOM's is uniek aan kwaadaardige letsels in databasisse en kliniese monsters.Uit 'n pasiënt se perspektief verminder unieke UCOM's die drumpel vir die verstaan van komplekse aanduidings van verskeie swak presterende onstabiele biomerkers en die ooreenstemmende angs tydens die evalueringsproses.Vanuit die kliniek se perspektief onderskei unieke UCOM's maligniteite van benigne letsels, wat help met die triage van pasiënte en verminder onnodige mediese prosedures en oorbehandeling.Daarom verminder unieke UCOM's mediese stelseloortolligheid, verlig stelselnood, en stel meer mediese hulpbronne beskikbaar aan diegene in nood.

Figuur 1 Skematiese van GPS-werkvloei vir DNS-metileringsopsporing25.Grys lyn: invoer DNA-volgorde;rooi lyn: DNS behandel met T4 DNA-polimerase, vervang sitosien met 5'-metielsitosien aan die 3'-punt van die inset;blou C met Me: gemetileerde sitosien;blou C: ongemetileerde sitosien;geel T: timien25.

Alles of niks

UCOM's is slegs teenwoordig in kankerselle en word stabiel in byna alle kankerselle opgespoor.HIST1H4F is bekragtig om in byna alle tumortipes gehipermetileer te wees, maar nie in normale monsters27 nie.Net so is daar ook getoon dat PCDHGB7 en SIX6 in alle tumormonsters gehipermetileer is, maar nie in normale monsters30-32 nie.Hierdie unieke eienskap verbeter die werkverrigting van UCOM's aansienlik met betrekking tot die limiet van opsporing en sensitiwiteit.So min as 2% van kankerselle kan in monsters gedifferensieer word, wat UCOM's 'n baie meer sensitiewe biomerker maak as die meeste bestaande biomerkers30. As 'n biomerker wat vir kolorektale kankeropsporing gebruik word, bestaan KRAS-mutasies slegs in ongeveer 36% van kolorektale kankergevalle, dui op swak diagnostiese potensiaal33.Die lae voorkoms van KRAS-mutasies in kolorektale kanker beperk KRAS in kombinasie met ander biomerkers.Trouens, 'n kombinasie van biomerkers kan aanvanklik belowend lyk, maar genereer nie altyd 'n bevredigende resultaat nie, terwyl dit baie groter geraas in opsporingsanalise toon en gewoonlik meer ingewikkelde eksperimentele prosedures behels.Daarteenoor bestaan PCDHGB7 en ander UCOM's in alle kankers.UCOM's bespeur kankerkomponente in verskillende tipes kankermonsters met die grootste akkuraatheid, terwyl komplekse geraasdempende ontledingsprosesse uitgewis word.Dit is nie moeilik om kanker in 'n oorvloedige monster op te spoor nie, maar dit is uiters uitdagend om kanker in 'n klein monster op te spoor.UCOM's is in staat om klein hoeveelhede kanker op te spoor.

Figuur 2 Kenmerke van UCOM's.

Kankeropsporing wat patologiese veranderinge voorafgaan

UCOMs kan opgespoor word in die pre-kanker stadium voor patologiese veranderinge.As epigenetiese biomerkers kom UCOM-abnormaliteite in 'n vroeër stadium as fenotipiese abnormaliteite voor en is regdeur tumorgenese, progressie en metastase waarneembaar34,35.Die sensitiwiteit van UCOM met verloop van tyd verbeter UCOM prestasie in die opsporing van vroeë stadium kanker en pre-kanker letsels.Opsporing van vroeë kanker gebaseer op biopsies en sitologie kan moeilik wees vir selfs die mees ervare patoloë.'n Enkele biopsie wat deur kolposkopie verkry is, is in 60.6% van HSIL+ monsters as positief gerapporteer.Bykomende biopsies word benodig vir veelvuldige letsels om sensitiwiteit te verhoog36.Daarteenoor het die UCOM, PCDHGB7, 'n sensitiwiteit van 82% vir HSIL+ monsters, wat die sensitiwiteit van biopsies en meeste biomerkers oortref30.Die metileringsmerker, FAM19A4, het 'n sensitiwiteit van 69% vir CIN2+, wat soortgelyk is aan sitologie, maar kan nie CIN1 van normale monsters onderskei nie37.Daar is getoon dat UCOM's 'n baie meer sensitiewe biomerker vir vroeë opsporing is.In vergelyking met ervaring-gebaseerde patoloë, het UCOM's superieure opsporing sensitiwiteit vir vroeë stadium kankers, wat op sy beurt bydra tot verbeterde kanker prognose en oorlewing30.Daarbenewens bied UCOM's 'n opsporingsplatform wat toeganklik is vir gebiede wat nie ervare patoloë het nie en verbeter opsporingsdoeltreffendheid aansienlik.Met eenvormige monsterneming en opsporingsprosedures lewer UCOM-opsporing stabiele en maklik-om-te-interpreteer resultate wat beter pas by 'n siftingsprotokol wat minder professionele personeel en mediese hulpbronne vereis.

Maklik om op te spoor

Huidige metodes vir DNS-metileringsopsporing is gekompliseerd en tydrowend.Die meeste van die metodes vereis bisulfiettransformasie, wat 'n verlies in monsterkwaliteit veroorsaak en moontlik onstabiele en onakkurate resultate lewer.Die swak reproduceerbaarheid wat deur bisulfietbehandeling veroorsaak word, lei moontlik tot verwarring vir dokters en pasiënte en belemmer verder met die opvolg- en/of behandelingstrategieë.Daarom het ons die metode van UCOM-opsporing verder aangepas om problematiese bisulfietbehandeling van die monsters te vermy, die kliniese toepassingsvereistes te akkommodeer en toeganklikheid te verbeter.Ons het 'n nuwe metode ontwikkel met behulp van metileringssensitiewe beperkingsensieme gekombineer met intydse fluoresserende kwantitatiewe PCR (Me-qPCR) om die metileringstatus van UCOM's binne 3 uur te kwantifiseer deur maklike hanteringsprosedures te gebruik (Figuur 3).Me-qPCR kan veelvuldige monstertipes akkommodeer, soos kliniese versameling van liggaamsvloeistowwe en self-afgehaalde urienmonsters.Versamelde kliniese monsters kan verwerk, gestoor word en maklik voortgaan met opsporing deur gebruik te maak van gestandaardiseerde en outomatiese DNA-ekstraksie.Die onttrekte DNA kan dan direk op die Me-qPCR-platform toegepas word vir 'n een-pot reaksie en uitset kwantifisering resultate.Na eenvoudige resultaat-analise deur gebruik te maak van diagnostiese modelle wat op spesifieke kankertipes gepas en gevalideer is, word die finale bepaling van UCOM-opsporingsresultate geïnterpreteer en as 'n semi-kwantitatiewe waarde aangebied.Die Me-qPCR-platform presteer beter as die tradisionele bisulfiet-pirosequencing in UCOM-opsporing terwyl dit 3 uur se bisulfiet-omskakeling bespaar, volgens die EZ DNA Methylation-Gold kit-protokol.Die innoverende metileringsopsporingsplatform maak UCOM-opsporing stabieler, akkurater en meer toeganklik30.

Figuur 3 Bespeuringsproses van UCOM's.Monstertipes sluit in professioneel gemonsterde BALF, Pap-kwas en/of selfversamelde urine.Die DNA-ekstraksieproses kan geakkommodeer word na 'n outomatiese ekstraher, waarvan die produk direk deur qPCR opgespoor kan word.

Toepassing van UCOM's

Long kanker

Longkanker is die tweede mees gediagnoseerde en dodelikste kanker wêreldwyd, wat verantwoordelik is vir 11,4% van nuwe gevalle en 18,0% van nuwe sterftes1.Van alle diagnoses is 85% nie-kleinselle longkanker (NSCLC) en 15% is kleinselle longkanker (SCLC), wat 'n hoër vlak van maligniteit het38.Lae-dosis rekenaartomografie (LDCT) skandering is die tans aanbevole siftingsmetode vir longkanker en daar is getoon dat dit vroeë opsporing verbeter en mortaliteit verminder6;as gevolg van lae spesifisiteit en swak toeganklikheid, het LDCT egter nog nie as 'n bevredigende siftingsmetode dien nie, net soos ander algemene kankermerkers, soos CEA39.Die koste en potensiaal vir gemiste diagnoses en verkeerde diagnoses van die LDCT-siftingstrategie belemmer die vordering van longkanker-siftingsbevordering40.HIST1H4F, 'n UCOM, het enorme potensiaal as 'n vroeë opsporing biomerker in brongoalveolêre vloeistof (BALF) monsters27.HIST1H4F is hipermetileer in long-adenokarsinoom en long-plaveisel-selkarsinoom, met 'n opsporingspesifisiteit van 96.7% en sensitiwiteit van 87.0% (Figuur 4A), en 'n uitsonderlike prestasie vir stadium I kankers27.HIST1H4F het 'n spesifisiteit van 96.5% en 'n sensitiwiteit van 85.4% vir NSCLC, en 96.5% en 95.7%, onderskeidelik, vir SCLC27.Daarbenewens het monsters van agt ander tipes kanker, insluitend pankreas- en kolorektale kankers, bevestig dat HIST1H4F in al agt tipes hipermetileer is27.

Servikale kanker

Servikale kanker was die vierde mees gediagnoseerde kanker en die vierde grootste oorsaak van kankersterftes by vroue in 2020, wat verantwoordelik was vir 3,1% van nuwe gevalle en 3,4% van kankerverwante sterftes wêreldwyd1.Om servikale kanker teen 2030 uit te skakel, soos voorgestel deur die WGO, is vroeë opsporing van servikale kanker 'n noodsaaklikheid.As dit op 'n vroeë stadium opgespoor word, bereik die 5-jaar-oorlewingsyfer 92% met indringende servikale kanker41.Die riglyne van die Amerikaanse Kankervereniging (ACS) stel servikale sitologietoetse, primêre HPV-toetse of medetoetse vir sifting voor42.Servikale sitologie is indringend en kan slegs 63,5% van CIN2+ gevalle opspoor37.

PCDHGB7, in teenstelling, het baie beter gevaar met Papsmere en vaginale afskeidings, en kan HSIL doeltreffend van LSIL onderskei in 'n ultra-vroeë stadium.PCDHGB7 alleen het 'n sensitiwiteit van 100.0% en 'n spesifisiteit van 88.7% vir servikale kanker (Figuur 4B), en 'n 82.1% sensitiwiteit en 88.7% spesifisiteit vir HSIL+ monsters30.PCDHGB7 het ook 'n 90.9% sensitiwiteit en 90.4% spesifisiteit in vaginale afskeidingsmonsters vir servikale kanker, wat baie makliker is om te versamel30.Wanneer dit gekombineer word met die hoë-risiko (hr) HPV-toets of Thinprep Sitologie-toets (TCT), het PCDHGB7 'n verhoogde sensitiwiteit van 95.7% en spesifisiteit van 96.2%, wat dié van die hrHPV-toets (20.3%), TCT (51.2% aansienlik oortref) ), en die twee gekombineer (57,8%) vir servikale kanker30.Daar is ook getoon dat PCDHGB7 in 17 tipes kanker uit die TCGA-databasis hipermetileer is, wat die geskiktheid daarvan in die UCOM-familie aandui30.

Figuur 4 UCOM's is bekragtig in vier tipes kanker in grootskaalse kliniese studies.A. Prestasie van HIST1H4F, 'n UCOM, in longkanker opsporing van 508 monsters.B. Prestasie van PCDHGB7, 'n UCOM, in servikale kanker opsporing van 844 monsters.C. Prestasie van PCDHGB7, 'n UCOM, in endometriale kanker opsporing van 577 endometriale Pap en Tao kwas monsters.D. Prestasie van SIX6, 'n UCOM, in urotheelkanker opsporing van 177 monsters.

EC is een van die mees algemene kanker van die vroulike voortplantingstelsel wêreldwyd, met 'n geraamde 4,2 miljoen nuwe gevalle en 1% van kankerverwante sterftes jaarliks1.Met 'n suksesvolle diagnose in 'n vroeë stadium, is EC geneesbaar en het 'n 5-jaar oorlewingsyfer van 95% vir stadium I kanker.Pasiënte wat simptomaties is, soos abnormale uteriene bloeding, ontvang periodieke kliniese evaluering en ondergaan indringende en pynlike biopsieprosedures, ten spyte daarvan dat slegs 5%–10% uiteindelik EC43 ontwikkel.Transvaginale ultraklank, as die algemene opsporingsmetode, is hoogs onbetroubaar as gevolg van sy onvermoë om benigne van kwaadaardige endometriale veranderinge te onderskei en die hoë vals-positiewe koers44.

'n Parallelle vergelyking van serum CA-125, 'n wyd geïmplementeerde EG-biomerker, en PCDHGB7 is uitgevoer.Serum CA-125 het 'n sensitiwiteit van 24.8% gehad, wat daarop dui dat CA-125 'n onvoldoende merker vir EC is ten spyte van 'n spesifisiteit van 92.3%31.PCDHGB7-opsporing met behulp van Pap-kwasmonsters het 'n sensitiwiteit van 80.65% en 'n spesifisiteit van 82.81% vir ECatall-stadia opgelewer, terwyl 'n Tao-kwas 'n sensitiwiteit van 61.29% en 'n spesifisiteit van 95.31%31 gehad het.Die PCDHGB7 diagnostiese model, gebaseer op Me-qPCR, het 'n sensitiwiteit van 98.61%, 'n spesifisiteit van 60.5% en 'n algehele akkuraatheid van 85.5% gelewer, met behulp van Pap- en Tao-kwasmonsters (Figuur 4C)31.

Uroteelkanker

Uroteelkanker, bestaande uit blaas-, nierbekken- en ureterkanker, was die sewende kanker wat die meeste in 2020 gediagnoseer is wêreldwyd, wat 5,2% van nuwe gevalle en 3,9% van sterftes veroorsaak het1.Uroteelkanker, waarvan meer as 50% blaaskanker is, was die vierde kanker wat die meeste in die Verenigde State gediagnoseer is in 2022, wat verantwoordelik was vir 11,6% van nuutgediagnoseerde gevalle3.Ongeveer 75% van blaaskanker word geklassifiseer as nie-spier-indringende blaaskanker beperk tot die mukosa of submukosa45.'n Sistoskopie biopsie is die goue standaard vir die diagnose van urotheelkanker wat deur fluoressensie in situ hibridisasie (FISH) en sitologie toetse geïmplementeer word.VISSE en sitologie het swak diagnostiese prestasie, en sistoskopie is indringend en het die onderliggende risiko dat mikroletsels ontbreek, letsels verkeerd interpreteer en moontlik 'n verspreiding of terugval van kanker kan veroorsaak46.Daar is ook getoon dat die voorheen bekragtigde UCOM, PCDHGB7, hipermetileer is in uroteelkanker, met 'n area onder die kromme van 0.86, wat 'n potensiële diagnostiese vermoë voorstel30.Om meer UCOM's verder te valideer en meer monstertipes beter te akkommodeer, is SIX6, 'n nuwe UCOM, ondersoek en het uitstekende diagnostiese potensiaal getoon in die vroeë opsporing van uroteelkanker deur gebruik te maak van urinemonsters op die Me-qPCR-platform.SIX6-opsporing deur gebruik te maak van urinemonsters het 'n mededingende sensitiwiteit van 86.7% en 'n spesifisiteit van 90.8% (Figuur 4D) getoon, terwyl dit nie-indringend en maklik verkrygbaar was32.Die potensiaal van SIX6 in metastase monitering en behandeling doeltreffendheid evaluering word tans ondersoek.

Die toekoms en uitdagings

UCOM's het 'n sterk prestasie in die diagnostiese potensiaal van veelvuldige kankers, maar daar is nog baie werk om te doen.Ons het die lys van UCOM's uitgebrei en UCOM's aktief bekragtig in meer soorte kanker, insluitend dié wat tradisioneel moeilik is om op te spoor.Validasieresultate van TCGA-databasisse het die toepassing van UCOM's in meer soorte kanker en meer situasies verder bevestig.In 'n voorlopige ondersoek is getoon dat UCOM's robuuste diagnostiese potensiaal het vir cholangiokarsinome en pankreas-adenokarsinome, wat byna onmoontlik is om in 'n vroeë stadium te diagnoseer met huidige siftingsmetodes32,47.Die vermoë om skaars kankers met UCOM's op te spoor, kan gebruik word met sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) deur 'n verbeterde vloeibare biopsie-platform48.'n Studie wat 'n plasma-DNS-gebaseerde pan-kanker-opsporingspaneel betrek het, het 'n sensitiwiteit van 57,9%49 opgelewer.Ten spyte van die hoë spesifisiteit, toon die algehele prestasie dat daar nog ruimte vir verbetering is.

Die unieke kenmerke van UCOM's het ook die ondersoek na UCOM-potensiaal in behandelingsdoeltreffendheidevaluering en herhalingsmonitering ondersteun.Volgens die Response Evalueringskriteria in Solid Tumors (RECIST) is mediese beelding die aanbevole metodologie vir herhalingmonitering en behandelingsdoeltreffendheidevaluering, terwyl tumormerkers alleen vir assessering gebruik word50.In werklikheid word beeldingbenaderings egter grootliks beïnvloed deur die frekwensie en tydsberekening, en stel pasiënte dus bloot aan hoër risiko en koste51,52.SIX6 is bekragtig om te dien as 'n voorspeller vir borskankermetastase32.Vloeistofbiopsie-gebaseerde ctDNA-monitering maak intydse toesig oor minimale oorblywende siekte maande voor radiologiese opsporing moontlik, wat ideaal is om terugvalverwante kankervordering te vertraag en te voorkom53.Voorlopige resultate dui daarop dat UCOM's die vlak van kankeragtige hipermetilering in reële tyd weerspieël onmiddellik na chirurgie en behandeling32.Die hoë sensitiwiteit wat deur UCOM's vertoon word en die toepaslikheid in veelvuldige nie-indringende monstertipes stel UCOM's in staat om as 'n presiese herhalingsmonitering-biomerker te dien, terwyl hoë pasiëntnakoming gehandhaaf word.

Terselfdertyd is openbare toeganklikheid tot die toets nog 'n groot kwessie wat bykomende moeite verg.Terwyl UCOM-opsporingsamewerking in meer hospitale aangeneem is in die hoop om meer pasiënte te bevoordeel, is pro bono-opsporings en -vertonings aktief in landelike China uitgevoer.UCOM's vereis verbeterde toeganklikheid om te kwalifiseer as 'n haalbare siftingsinstrument, veral vir onderontwikkelde gebiede.

Terwyl die UCOM-toepassing resultate in vroeë opsporing belowend is, bestaan daar baie onbekendes oor UCOM.Met aktiewe eksplorasie is addisionele navorsing geregverdig oor hoekom UCOM's universeel in kankers voorkom.Die onderliggende epigenetiese reguleringsmeganismes onderliggend aan UCOM's is waardig vir verdere ondersoek, wat 'n nuwe rigting vir kankerterapie kan regverdig.Om terug te keer na die wisselwerking tussen tumorhomogeniteit en heterogeniteit, stel ons belang in waarom UCOM's 'n uitsondering kan wees op die meerderheid kankerbiomerkers wat nou aan spesifieke kankertipes gekoppel is.Die rol van UCOM-geïdentifiseerde DNA-metileringsaberrasies in tumorgenese, tumorprogressie en metastase is nie bepaal in die proses om selidentiteit te verloor en te herwin nie en vereis 'n deeglike inspeksie.Nog 'n groot belangstelling lê in die omvang van die inkorporering van die homogeniteitseienskap van UCOM's met weefsel-unieke merkers in die hoop om presiese opsporing van kankerspore en identifikasie van tumorweefseloorspronge op 'n omgekeerde wyse te benader.UCOM's kan 'n ideale hulpmiddel wees om kanker te voorkom, kanker op te spoor en kanker moontlik te verdedig en uit te skakel.

Gee ondersteuning

Hierdie werk is ondersteun deur die Nasionale Sleutel R&D-program van China (Toekenning No. 2022BEG01003), die Nasionale Natuurwetenskapstigting van China (Toelae Nos. 32270645 en 32000505), 'n Toekenning van Heilongjiang Provinsiale Gesondheidskommissie (Toelae No. 2020-111) , en 'n toekenning van Heze Science and Technology Institute (Toekenning No. 2021KJPT07).

Verklaring van belangebotsing

Wei Li is die R&D-direkteur vir Sjanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd. Wenqiang Yu dien op die Wetenskaplike Adviesraad van Epiprobe.W. Yu en Epiprobe het hangende patente goedgekeur wat met hierdie werk verband hou.Alle ander skrywers verklaar geen mededingende belange nie.

Skrywer bydraes

Die projek bedink en ontwerp: Chengchen Qian en Wenqiang Yu.

Het die vraestel geskryf: Chengchen Qian.

Het die illustrasies gemaak: Chengchen Qian.

Het die manuskrip nagegaan en geredigeer: Xiaolong Zou, Wei Li, Yinshan Li en Wenqiang Yu.

Verwysings

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, LaversanneM, Soerjomataram I, Jemal A, et al.Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN skattings van

voorkoms en sterftes wêreldwyd vir 36 kankers in 185 lande.CA Kanker J Clin.2021;71: 209-49.

2. Xia C, Dong X, Li H, Cao M, Sun D, He S, et al.Kankerstatistieke in China en die Verenigde State, 2022: profiele, neigings en determinante.Chin MedJ (Engels).2022;135: 584-90.

3. Siegel RL, Miller KD, WagleNS, JemalA.Kankerstatistieke, 2023. CA Cancer J Clin.2023;73:17-48.

4. Crosby D, BhatiaS, Brindle KM, Coussens LM, Dive C, Emberton M, et al.Vroeë opsporing van kanker.Wetenskap.2022;375: eaay9040.

5. Ladabaum U, Dominitz JA, KahiC, Schoen RE.Strategieë vir

kolorektale kanker sifting.Gastroënterologie.2020;158: 418-32.

6. Tanoue LT, Tanner NT, Gould MK, Silvestri GA.Longkanker sifting.Am J Respir Crit Care Med.2015;191: 19-33.

7. Bouvard V, WentzensenN, Mackie A, Berkhof J, BrothertonJ, Giorgi-Rossi P, et al.Die IARC perspektief op servikale kanker sifting.N EnglJ Med.2021;385: 1908-18.

8. Xue P, Ng MTA, QiaoY.Die uitdagings van kolposkopie vir servikale kankersifting in LMIC's en oplossings deur kunsmatige intelligensie.BMC Med.2020;18:169.

9. Johnson P, Zhou Q, Dao DY, Lo YMD.Sirkulerende biomerkers in die diagnose en hantering van hepatosellulêre karsinoom.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2022;19: 670-81.

10. Van PoppelH, Albreht T, Basu P, HogenhoutR, CollenS, Roobol M. Serum PSA-gebaseerde vroeë opsporing van prostaatkanker in Europa en wêreldwyd: verlede, hede en toekoms.Nat Ds Urol.2022;19:

562-72.

11. HolyoakeA, O'Sullivan P, Pollock R, Best T, Watanabe J, KajitaY,

et al.Ontwikkeling van 'n multipleks RNA-urientoets vir die opsporing en stratifikasie van oorgangsselkarsinoom van die blaas.Clin Cancer Res.2008;14:742-9.

12. Feinberg AP, Vogelstein B. Hipometilering onderskei gene van sommige menslike kankers van hul normale eweknieë.Aard.1983;301: 89-92.

13. Ng JM, Yu J. Promotor-hipermetilering van tumoronderdrukkergene as potensiële biomerkers in kolorektale kanker.IntJ Mol Sci.2015;16: 2472-96.

14. Esteller M. Kanker-epigenomika: DNA-metielome en histoonmodifikasiekaarte.Nat Ds Genet.2007;8: 286-98.

15. Nishiyama A, Nakanishi M. Navigeer die DNA-metileringslandskap van kanker.Tendense Genet.2021;37: 1012-27.

16. Xie W, Schultz MD, ListerR, Hou Z, Rajagopal N, Ray P, et al.Epigenomiese analise van meerjarige differensiasie van menslike embrioniese stamselle.Sel.2013;153: 1134-48.

17. Li Y, Zheng H, Wang Q, Zhou C, WeiL, Liu X, et al.Genoomwye ontledings toon 'n rol van Polycomb in die bevordering van hipometilering van DNA-metileringsvalleie.Genoom Biol.2018;19:18.

18. Koch A, JoostenSC, Feng Z, de Ruijter TC, DrahtMX, MelotteV,

et al.Ontleding van DNA-metilering in kanker: plek herbesoek.Nat Ds Clin Oncol.2018;15: 459-66.

19. KleinEA, Richards D, Cohn A, TummalaM, Lapham R, Cosgrove D, et al.Kliniese validering van 'n geteikende metilering-gebaseerde multi-kanker vroeë opsporingstoets met behulp van 'n onafhanklike valideringstel.Ann Oncol.2021;32: 1167-77.

20. Hanahan D, Weinberg RA.Die kenmerke van kanker.Sel.2000;100: 57-70.

21. Hanahan D. Kenmerke van kanker: nuwe dimensies.Kanker Ontdek.2022;12:31-46.

22. Schwartzberg L, Kim ES, Liu D, Schrag D. Presisie onkologie: wie, hoe, wat, wanneer en wanneer nie?Am Soc Clin Oncol Educ Book.2017: 160-9.

23. Liu H, Meng X, Wang J. Intydse kwantitatiewe metilering

opsporing van PAX1 geen in servikale kanker sifting.IntJ Gynekol Kanker.2020;30: 1488-92.

24. Imperiale TF, RansohoffDF, Itzkowitz SH, Levin TR, Lavin P, Lidgard GP, et al.Multi-teikenstoel DNS-toets vir kolorektale kanker sifting.N EnglJ Med.2014;370: 1287-97.

25. Li J, Li Y, Li W, Luo H, Xi Y, Dong S, et al.Gidsposisionering

volgordebepaling identifiseer afwykende DNA-metileringspatrone wat selidentiteit en tumor-immuun-toesignetwerke verander.Genoom

Res.2019;29: 270-80.

26. Gao Q, LinYP, Li BS, Wang GQ, Dong LQ, Shen BY, et al.Onopdringerige multi-kanker-opsporing deur sirkulerende selvrye DNA-metileringsvolgordebepaling (THUNDER): ontwikkeling en onafhanklike bekragtigingstudies.Ann Oncol.2023;34: 486-95.

27. Dong S, Li W, Wang L, Hu J, Song Y, Zhang B, et al.Histoonverwante gene is hipermetileer in longkanker en hipermetileer

HIST1H4F kan as 'n pan-kanker biomerker dien.Kanker Res.2019;79: 6101-12.

28. HeijnsdijkEA, Wever EM, AuvinenA, Hugosson J, Ciatto S, Nelen V, et al.Lewenskwaliteit-effekte van prostaat-spesifieke antigeen sifting.N EnglJ Med.2012;367: 595-605.

29. LuzakA, Schnell-Inderst P, Bühn S, Mayer-Zitarosa A, Siebert U. Kliniese effektiwiteit van kankersifting-biomerkertoetse wat as selfbetaalde gesondheidsdiens aangebied word: 'n sistematiese oorsig.Eur J Openbare Gesondheid.2016;26: 498-505.

30. Dong S, Lu Q, Xu P, Chen L, Duan X, Mao Z, et al.

Hipermetileerde PCDHGB7 as 'n universele kankermerker en die toepassing daarvan in vroeë servikale kankersifting.Clin Transl Med.2021;11: e457.

31. Yuan J, Mao Z, Lu Q, Xu P, Wang C, Xu X, et al.Hipermetileerde PCDHGB7 as 'n biomerker vir vroeë opsporing van endometriale kanker in endometriale borselmonsters en servikale skrape.Voor Mol Biosci.2022;8: 774215.

32. Dong S, Yang Z, Xu P, Zheng W, Zhang B, Fu F, et al.Wedersyds

eksklusiewe epigenetiese modifikasie op SIX6 met hipermetilering vir voorkankerstadium en metastase-opkomssporing.Sein Transduct Target Ther.2022;7: 208.

33. Huang L, Guo Z, Wang F, Fu L. KRAS-mutasie: van ondrogbaar tot dwelmbaar in kanker.Sein Transduct Target Ther.2021;6: 386.

34. Belinsky SA, Nikula KJ, PalmisanoWA, MichelsR, SaccomannoG, GabrielsonE, et al.Afwykende metilering van p16(INK4a) is 'n vroeë gebeurtenis in longkanker en 'n potensiële biomerker vir vroeë diagnose.Proc Natl Acad Sci U SA.1998;95: 11891-6.

35. Robertson KD.DNA-metilering en menslike siekte.Nat Ds Genet.2005;6: 597-610.

36. WentzensenN, Walker JL, Gold MA, Smith KM, ZunaRE,

Mathews C, et al.Veelvuldige biopsies en opsporing van servikale kankervoorlopers by kolposkopie.J Clin Oncol.2015;33:83-9.

37. De Strooper LM, Meijer CJ, Berkhof J, Hesselink AT, Snijders

PJ, Steenbergen RD, et al.Metileringsanalise van die FAM19A4

geen in servikale skrape is hoogs doeltreffend in die opsporing van servikale

karsinome en gevorderde CIN2/3 letsels.Kanker Vorige Res (Phila).2014;7: 1251-7.

38. Thai AA, Solomon BJ, Sequist LV, Gainor JF, Heist RS.Long kanker.Lancet.2021;398: 535-54.

39. Grunnet M, Sorensen JB.Karsino-embrioniese antigeen (CEA) as tumormerker in longkanker.Long kanker.2012;76: 138-43.

40. Wood DE, KazerooniEA, Baum SL, EapenGA, EttingerDS, Hou L, et al.Longkanker-sifting, Weergawe 3.2018, NCCN Kliniese Praktykriglyne in Onkologie.J Natl Compr Canc Netw.2018;16: 412-41.

41. Amerikaanse Kankervereniging.Kankerfeite en syfers.Atlanta, GA, VSA: Amerikaanse Kankervereniging;2023 [opgedateer 2023 1 Maart;aangehaal 2023 22 Augustus].

42. FonthamETH, Wolf AMD, Kerk TR, EtzioniR, Flowers CR,

Herzig A, et al.Sifting van servikale kanker vir individue met 'n gemiddelde risiko: 2020-riglynopdatering van die Amerikaanse Kankervereniging.CA Kanker J Clin.2020;70: 321-46.

43. Clarke MA, Long BJ, Del Mar MorilloA, Arbyn M, Bakkum-Gamez JN, Wentzensen N. Vereniging van endometriale kankerrisiko met postmenopousale bloeding by vroue: 'n sistematiese oorsig en meta-analise.JAMA Intern Med.2018;178: 1210-22.

44. Jacobs I, Gentry-MaharajA, Burnell M, ManchandaR, Singh N,

Sharma A, et al.Sensitiwiteit van transvaginale ultraklank sifting

vir endometriale kanker by postmenopousale vroue: 'n gevallekontrolestudie binne die UKCTOCS-kohort.Lancet Oncol.2011;12:38-48.

45. BabjukM, Burger M, CompératEM, Gontero P, MostafidAH,

PalouJ, et al.Europese Vereniging van Urologie-riglyne oor nie-spier-indringende blaaskanker (TaT1 en karsinoom in situ) -

2019 Opdatering.Eur Urol.2019;76: 639-57.

46. Aragon-Ching JB.Uitdagings en vooruitgang in die diagnose, biologie en behandeling van uroteeliale boonste kanaal en blaaskarsinome.Urol Oncol.2017;35: 462-4.

47. Rizvi S, KhanSA, Hallemeier CL, Kelley RK, Gores GJ.

Cholangiokarsinoom – ontwikkelende konsepte en terapeutiese strategieë.Nat Ds Clin Oncol.2018;15: 95-111.

48. Ye Q, Ling S, Zheng S, Xu X. Vloeibare biopsie in hepatocellular

karsinoom: sirkulerende tumorselle en sirkulerende tumor DNA.Mol Kanker.2019;18:114.

49. Zhang Y, Yao Y, Xu Y, Li L, Gong Y, Zhang K, et al.Pan-kanker

sirkulerende tumor DNA opsporing in meer as 10,000 Chinese pasiënte.Nat Commun.2021;12:11.

50. Eisenhauer EA, Therasse P, BogaertsJ, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al.Nuwe responsevalueringskriteria in soliede gewasse: hersiene RECIST-riglyn (weergawe 1.1).Eur J Kanker.2009;45: 228-47.

51. LitièreS, Collette S, de Vries EG, Seymour L, BogaertsJ.RECIST - leer uit die verlede om die toekoms te bou.Nat Ds Clin Oncol.

2017;14: 187-92.

52. Seymour L, BogaertsJ, Perrone A, FordR, Schwartz LH, Mandrekar S, et al.iRECIST: riglyne vir responskriteria vir gebruik in proewe

immunoterapeutika te toets.Lancet Oncol.2017;18: e143-52.

53. PantelK, Alix-Panabières C. Vloeistofbiopsie en minimale oorblywende siekte – jongste vooruitgang en implikasies vir genesing.Nat Ds Clin Oncol.2019;16: 409-24.

Haal hierdie artikel aan as: Qian C, Zou X, Li W, Li Y, Yu W. Die buitepos teen kanker: universele kankermerkers.Kanker Biol Med.2023;20: 806-815.

doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0313

Postyd: Mei-07-2024

Die buitepos teen kanker: universele merkers slegs vir kanker